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华东师大研究揭示KRAS突变肺腺癌的代谢特征
2020-03-14 10:38:00
华东师范大学
作者:

  华东师大生命科学学院刘明耀教授团队日前在国际医学领域权威杂志《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)在线发表了研究论文,揭示 SLC7A11/ 谷胱甘肽代谢轴在 KRAS 突变肺腺癌生长中的重要作用和分子机制,以及小分子药物干预该代谢轴可以有效减缓 KRAS 突变肺腺癌的发展进程。

研究成果发表于国际医学领域权威杂志《临床研究杂志》

  RAS 是人类肿瘤中突变概率最高的基因家族之一,驱动了人类近三分之一恶性肿瘤的发生与发展。RAS 基因家族的三个成员 KRAS、HRAS 和 NRAS 是编码高度同源的 RAS 小G蛋白,其中 KRAS 被认为是“最坏的”癌基因,人类近20%的恶性肿瘤均伴有KRAS 基因的突变。

  KRAS 基因发生突变是肺腺癌患者不良预后的主要因素,也是导致肿瘤复发的关键因子。

  在精准治疗的时代,KRAS 仍然是一个“难以琢磨”的靶点,虽然靶向 KRAS(G12C)突变体的小分子药物研发取得了阶段性进展,然而针对 KRAS 其他突变体的药物研发仍举步维艰。探究 KRAS 突变肿瘤的生物学特性并以分子机制为基础开发靶向治疗方案是该领域重要的研究方向。

  前期有研究发现,癌基因KRAS 能够通过多种途径调控肿瘤细胞的代谢编程,包括增强肿瘤细胞糖酵解、重编程谷氨酰胺代谢、增强自噬和巨胞饮等。然而,在特定的肿瘤类型中,KRAS 突变后是否直接调控代谢酶及代谢轴活性尚有待深入研究。


研究成果示意图

  研究人员首先对 KRAS 同源细胞株的差异代谢产物进行通路富集分析,发现 KRAS 突变细胞中谷胱甘肽代谢通路异常,胞内胱氨酸和谷胱甘肽等代谢物含量明显高于 KRAS 野生型细胞。由于胱氨酸作为谷胱甘肽最重要的限速原料决定谷胱甘肽的合成速率,研究人员随后研究发现 KRAS 突变细胞摄取胞外胱氨酸的速率明显高于 KRAS 野生型细胞。

  细胞内的胱氨酸主要通过细胞膜表面SLC7A11/xCT(半胱氨酸/谷氨酸逆向转运体System xc-的功能亚基)转运到胞内。分子机制研究揭示,突变活化的 KRAS 能明显促进转录因子 Nrf2 的表达,激活Nrf2下游重要因子 SLC7A11/xCT 的表达和活性,从而调控代谢编程促进肿瘤的发生与发展。临床肺腺癌免疫组化和生物信息学分析结果显示, SCL7A11/xCT在KRAS 突变肺腺癌组织中特异性高表达,且与肺腺癌病理进程显著相关,说明 SCL7A11/xCT 具有重要的临床靶向意义。为了解析 KRAS 突变肺腺癌对 SCL7A11/xCT 的依赖性,研究人员利用基因敲减或者小分子抑制剂干预 SCL7A11/xCT 的转运体的表达与功能,实验结果显示,阻断 SCL7A11/谷胱甘肽代谢轴能选择性地抑制KRAS突变非小细胞肺癌生长,提示SCL7A11/xCT是突变 KRAS 的潜在协同致死基因。

  通过建立靶向 SCL7A11/xCT 的细胞功能实验体系,研究人员开展小分子药物筛选,鉴定并优化出能有效抑制 SCL7A11/xCT 活性的新一代小分子抑制剂HG106。HG106 能浓度和时间依赖性地降低细胞内胱氨酸和谷胱甘肽水平,升高胞内氧化压力,降低线粒体膜电势,诱发 KRAS 突变细胞特异性死亡。研究人员最后利用 KRAS 突变肿瘤细胞异种移植模型、人源肺腺癌组织异种移植瘤模型以及LSL-KrasG12D/+; Trp53flox/flox小鼠肺癌模型评价HG106 的体内抗肿瘤活性。研究发现,HG106 能有效抑制 KRAS 肺腺癌的生长,延长荷瘤鼠生存期。

  该研究成果发表于国际医学领域权威杂志《临床研究杂志》,研究阐明了 SLC7A11/谷胱甘肽代谢轴在KRAS 突变肺腺癌生长中的重要作用和分子机制,为KRAS 突变肺腺癌的治疗提供新思路和新手段。

论文通讯作者刘明耀(左二)、逄秀凤(居中)、陈益华(右一)

  据悉,华东师大博士研究生胡克文、李坤和吕静为论文共同第一作者,逄秀凤研究员、刘明耀教授和陈益华研究员为论文共同通讯作者,其中逄秀凤研究员为最后通讯作者。该研究受到上海市浦江人才计划项目、国家自然基金委重点项目、国家自然基金委面上项目以及华东师大优秀青年教师科研支撑项目的支持。

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