图1.PNAS文章

　　鹿茸角是哺乳动物中唯一可完全再生的器官。每年春季，雄鹿额部“生茸区”启动干细胞增殖，以每天高达2厘米的速度生长出复杂分支、重量可达30公斤的骨质鹿茸角，用于秋季发情竞争。次年，鹿角脱落鹿茸再生。这一过程受雄激素严格调控：青春期前阉割的雄鹿终生无法长出茸角，而注射睾酮可诱导雌鹿长茸。然而，雄激素如何驱动鹿茸干细胞启动发生与再生的分子机制长期未明。传统观点认为雄激素直接作用于干细胞，但李春义团队发现，鹿茸干细胞虽表达雄激素受体，体外试验发现睾酮却无法直接促进其增殖，提示存在未知的中间调控机制。

　　通过单细胞测序技术，研究团队对比了生茸区休眠期与激活期的组织特征，发现受到雄激素刺激后，鹿茸干细胞大量分泌趋化因子，招募单核/巨噬细胞在生茸区聚集。实验进一步验证，当使用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞后，雄鹿和裸鼠异种鹿茸模型都无法正常长茸(图2);而通过在雌鹿生茸区局部注射特异趋化因子或细菌内毒素，即使无雄激素刺激，也能诱导雌鹿长出与雄鹿无异的完整鹿茸。“这就像找到了一把启动器官发生的钥匙”，论文共同通讯作者李春义教授表示，“雄激素并非直接驱动干细胞分裂，而是通过趋化因子招募巨噬细胞，释放生长因子激活干细胞，进而启动鹿茸发生与再生。”

　　图2.使用氯膦酸盐脂质体(Clo-lipo)清除巨噬细胞后，严重影响了雄鹿茸的生长。A-B.雄性鹿茸的生长情况。C.裸鼠模型异种鹿茸的生长情况。

　　本研究首次揭示了鹿茸发生与再生的“激素-免疫-干细胞”三方协作机制，阐明雄激素通过诱导趋化因子分泌、招募巨噬细胞、激活干细胞的级联通路，颠覆了激素直接调控干细胞的传统认知。雌鹿虽具备生茸干细胞，但因缺乏雄激素驱动的免疫微环境，无法自然长茸。通过局部注射特异趋化因子或巨噬细胞，可激活雌鹿生茸干细胞，诱导鹿茸生长(图3)。这一发现为性别特异性器官发育提供了新模型，并提示靶向免疫微环境或可成为组织再生新策略，通过调控趋化因子激活内源性干细胞，或能修复严重组织损伤。

　　图3.使用免疫细胞趋化因子(CCL2和LPS)局部注射成功诱导雌性鹿生茸。A.单侧注射诱导母鹿生茸。B.雄性和雌性鹿茸尖部组织(生长点)的比较。注意：没有显著区别。C.双侧注射诱导雌性鹿生茸。注意：雌性鹿茸也可以诱导分杈和骨化。

　　目前这一突破性的成果，已经在《Science》杂志正刊进行了报道(图4)。

　　图4.《Science》杂志正刊报道的文章

　　李春义教授带领团队(图5)深耕鹿茸生物学40余年，发现并总结了鹿茸的十大生物学特性。通过构建全球首个被欧洲著名分子生物学机构Ensembl收录的鹿全基因组、鹿茸单细胞图谱及开发鹿科基因编辑技术，锁定免疫系统在鹿茸发生与再生中的关键作用。“让雌鹿长茸看似违反常理，却揭示了生命发育的深层逻辑，”共同通讯作者、苏州大学转化医学研究院院长时玉舫教授(欧洲科学院院士)表示，“哺乳动物器官的发生与再生潜能可能远超预期，免疫系统是解锁这一潜能的关键，炎症可能在调控细胞归巢与再生中起核心作用。”

　　长春科技学院李春义教授与苏州大学转化医学研究院时玉舫教授为该论文的共同通讯作者。长春科技学院王大涛博士(现为中国农科院特产所研究员)和巴恒星博士(长科鹿茸研究所教授、副所长)和特产所李勋胜(助研)为该论文的共一作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金委重点项目、吉林省自然科学基金、科技部国家重点研发计划项目、江苏省社会发展项目以及苏州大学人才启动经费等的资助。

　　文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2424448122

　　图5.长春科技学院鹿茸科学与产品技术研究所团队