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南科大学者在细胞黏附领域取得系列研究进展
2021-04-19 16:20:00
南方科技大学
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  近日,南方科技大学生物系副教授余聪课题组与魏志毅课题组合作在eLife和Cell Reports期刊发表论文,综合利用结构生物学、生物化学和细胞生物学方法,揭示细胞黏附形成中多种结构的组装调控分子机制,推动细胞黏附在癌细胞迁移和大脑神经网络形成中作用机制的理解。

  在多细胞生物中,每个细胞都需要与周围细胞和环境进行各种相互作用,实现其功能。这些相互作用主要由细胞黏附来完成。细胞黏附包括细胞-细胞外基质黏附和细胞-细胞黏附。细胞与细胞外基质形成的黏附结构是介导细胞内、外双向信号传导的重要方式。黏附结构的形成或者调控出现问题,将引发包括免疫疾病、发育疾病、血液疾病以及癌症在内的各种疾病。最为常见的一类黏附结构是由整合素受体介导形成的黏着斑结构。当细胞接受胞外或者胞内信号时,整合素受体被激活,并与细胞外基质形成紧密连接;同时,细胞内近两百种蛋白质被快速招募到整合素所在的细胞膜附近,形成有序的蛋白质聚集区域,并与细胞骨架微丝结构紧密相连,进而调控细胞的增殖、凋亡、分化、迁移等各种生命活动。

图1. 阐释IPP和Rsu1在细胞黏附结构中调控细胞骨架功能

  ILK、PINCH 和Parvin三种蛋白形成的三元复合物(IPP)是黏着斑结构中的重要组分之一,起着连接黏着斑与细胞骨架的重要功能。在多种癌细胞中均发现这三种蛋白质的表达异常。Rsu1蛋白,一种重要的抑癌因子,可以在黏着斑中定位,并和IPP相互作用。而在多种癌症中发现了Rsu1的过量表达,这说明Rsu1抑癌作用的复杂性。为揭示Rsu1和IPP所形成的蛋白聚合体在癌症发生过程中复杂的作用机制,研究团队解析了Rsu1蛋白和PINCH蛋白形成复合物的三维结构,发现Rsu1的结合将抑制IPP对于细胞骨架的调控。进一步的细胞实验说明,在细胞中过量表达Rsu1将导致细胞黏附结构的形成受到影响,并影响细胞的运动等功能。而Rsu1的缺失也将导致IPP复合物的稳定性受到影响,同样失去了对于细胞骨架的调控。该研究揭示了在细胞黏附结构中,Rsu1通过调控IPP复合物来精确地调控细胞骨架的动态组装,从而控制细胞的活动能力,为了解相关癌症的发生提供了新的分子机制。

  该研究论文在线发表在eLife杂志上,余聪课题组2015级南科大-澳门大学联培博士生杨海滨、魏志毅课题组南科大2019级博士生林磊澍是该论文的共同第一作者。匹兹堡大学教授吴传跃也参与了本项研究工作,为论文的共同通讯作者。

图2. Liprin-α介导突触前膜多种活性区蛋白进行模块化和区域化组装的示意图

  神经突触是一类极其重要的细胞-细胞黏附。大脑的正常运转依赖于神经元细胞之间通过突触相互连接形成复杂的神经网络。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成,是神经元细胞进行信息传递的关键部位。当神经信号到达突触前膜时,通过诱发囊泡包裹的神经递质从特定的活性区释放至突触间隙而被突触后膜受体接收,从而完成神经信号由一个神经元细胞传递至下一个靶细胞的传递。突触黏附的形成如果出现异常,会引发自闭症、精神分裂症、老年痴呆等一系列严重的神经疾病。

  突触的形成需要在突触前膜有大量的突触相关蛋白,包括各种支架蛋白、激酶、磷酸酶、受体及离子通道蛋白,在细胞膜上形成囊泡释放的功能性膜区域,即活性区。为揭示活性区的形成机制,研究团队从活性区核心蛋白liprin-α出发,发现了该蛋白介导的活性区蛋白聚合体的组装机制。研究团队从已报道的liprin-α 的遗传突变得到启发,综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学的方法,发现该突变可触发liprin-α的高聚化自组装,提出liprin-α通过卷曲螺旋结构形成高聚体的动态组装分子模型。科研团队进一步研究发现高聚化的liprin-α可以促进另一个活性区核心蛋白ELKS通过液-液相分离形成蛋白凝聚体,揭示了liprin-α和ELKS在形成活性区域介导众多蛋白质聚集的分子机制。

  研究团队通过细致分析活性区核心蛋白liprin-α调节活性区中的蛋白质形成液-液相分离的能力,揭示了在突触前膜中,liprin-α如何通过蛋白质之间的相互作用,精细调控活性区域中更深层次的模块化和区域化组装,从而完成高度复杂的神经信号传递过程,为理解突触前膜活性区的形成和功能发挥奠定了重要基础。该成果发表在细胞杂志子刊Cell Reports上,魏志毅课题组科研助理梁明福、余聪课题组2019级博士生晋高伟和前沿与交叉科学研究院研究助理教授谢兴巧为论文共同第一作者。

  以上两项研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科创委、深港脑科学创新研究院、上海光源、南方科技大学脑科学研究中心和南方科技大学分析测试中心的大力支持。

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